Un estudio descifra nueva información sobre la diana terapéutica del Parkinson y abre nuevas vías para mejorar los tratamientos
El trabajo, en el que han participado las investigadoras Sandra Arroyo y Ángela Carrión (BIFI-Unizar), podría servir de modelo para mejorar los tratamientos en otras enfermedades
(Zaragoza, viernes, 6 de septiembre de 2024). Un estudio liderado por el grupo de investigación de Javier García Nafríaen el Instituto de Biocomputación y Física de Sistemas Complejos (BIFI) de la Universidad de Zaragoza ha descifrado a nivel atómico una diana terapéutica de los tratamientos del Parkinson, hallando cómo un nuevo tipo de fármacos se pueden usar para ganar selectividad farmacológica entre receptores de dopamina. Estos receptores, donde actúan los tratamientos del Parkinson y la esquizofrenia, son uno de los casos más difíciles de distinción farmacológica, y donde no existen fármacos selectivos.
La revista "Nature Communications" publica el artículo“A bitopicagonistbound to thedopamine 3 receptor reveals a selectivitysite”, y se hace eco de este hallazgo en el que han participado las investigadoras del BIFI-UnizarSandra Arroyo (autora principal) y Ángela Carrión, en colaboración con grupos de investigación del el Instituto Nacional de Salud NIH (EEUU) y la Universidad del Sur de California.
Resultados y significado del estudio
Los receptores de dopamina son proteínas localizadas en la superficie de las neuronas. Estos receptores detectan elneurotransmisor dopamina, y en base a ello regulan las actividades motoras y cognitivas.
Existen más de 20 fármacos en la clínica que actúan a través de estos receptores, incluyendo aquellos para el tratamiento del Parkinson y la esquizofrenia. Sin embargo, estos fármacos tienen un alto grado de promiscuidad, es decir, actúan a través de varias proteínas diferentes, potencialmente generando efectos secundarios no deseados. El desarrollo de fármacos selectivos (que actúen a través de un único receptor de dopamina), especialmente de los tipos D2R y D3R (las dianas principales de los tratamientos de Parkinson y esquizofrenia) es un reto farmacológico de largo plazo.
Estos fármacos, llamados “bitópicos”, resultan de unir químicamente dos fármacos en la misma molécula, donde uno actúa en la parte tradicional de los receptores (mismo sitio del receptor que usan los fármacos para tratar el Parkinson), y otra parte de la molécula actúa en una región del receptor nueva, que le confiere selectividad farmacológica. El estudio usa crio-microscopía electrónica de alta resolución para descifrar a nivel atómico como estos nuevos fármacos encajan en el receptor de dopamina, descubriendo una nuevaregión en estas proteínas hasta ahora no utilizada en el diseño de fármacos.
Este hallazgo está ahora siendo explotado por el equipo de investigación para el desarrollo de fármacos selectivos.
El trabajo tiene el potencial de generar mejores tratamientos para el Parkinson, aunque son avances de fases iniciales y los resultados se verán a largo plazo si son exitosos. Además, al ser el primero de su clase que se "observa" podría servir de modelo para mejorar los tratamientos en otras enfermedades. De hecho, los receptores de dopamina pertenecen a la familia de proteínas denominada “Receptores acoplados a proteínas G”, a través de la cuál actúan más de un tercio de todos los fármacos en la clínica, incluyendo tratamientos del VIH, alergia, asma, problemas cardiovasculares, o neuropatologías ya mencionadas. Por ello este estudio podría servir como sistema de referencia para desarrollar fármacos más selectivos para otros tratamientos.
Este proyecto ha sido posible gracias a la financiación del Ministerio de Ciencia e Innovación (PID2020-113359GAI00), el programa Ramón y Cajal (RYC2018-025731-I), el Fondo Europeo de Desarrollo Regional y los contratos pre-doctorales de la Diputación General de Aragón (DGA).
Citación:
“A bitopic agonist bound to the dopamine 3 receptor reveals a selectivity site”.
Arroyo-Urea S, Nazarova AL, Carrión-Antolí Á, Bonifazi A, Battiti FO, Lam JH, Newman AH, Katritch V, García-Nafría J. Nature Communications. 2024. Enlace al artículo: https://www.nature.com/articles/s41467-024-51993-4
Trayectoria
El grupo de investigación “Transducción de señales y terapias en proteínas de membrana” (https://sites.google.com/view/signal-transduction-lab/) está localizado en el Instituto de Biocomputación y Física de Sistemas Complejos (BIFI- Unizar) y pertenece también al Laboratorio de Microscopías Avanzadas (LMA). El grupo, liderado por Javier García-Nafría (Investigador Ramón y Cajal) y al que pertenecen Sandra Arroyo Urea y Ángela Carrión Antolí (involucradas en el presente estudio), estudia mecanismos de modulación de receptores de dopamina.
La investigación tiene el potencial de mejorar tratamientos para neuropatologías como la enfermedad deParkinson o la esquizofrenia. Para ello usan como herramientala crio-microscopía electrónica de partícula única. Esta técnica consiste en tomar imágenes de alta resolución de proteínas aisladas (usando microscopios especializados de alta gama) con las que se pueden hacer reconstrucciones tridimensionales a nivel atómico (usando computación de alto rendimiento) y observar cómo los fármacos actúan y modulan las proteínas del cuerpo.Avances en esta técnica dieron lugar al premio Nobel de Química en 2017, en parte desarrolladaen el MRC Laboratory of Molecular Biology (Cambridge) donde Javier García Nafría trabajó durante ocho años estudiando proteínas de la superficie neuronal y publicando sus resultados en revistas de prestigio como Nature, Cell o Science.
El grupo de investigación esta idealmente localizado en el BIFI y LMA donde se albergan un cluster de computación de alto rendimiento, técnicas biofísicas punteras y microscopía avanzada.
En las imágenes, los autores del artículo: Ángela Carrión Antolín, Sandra Arroyo Urea y Javier García Nafría.
